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Antibiotico Resistenza: Un Problema Di Mercato
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Antibiotico-resistenza: un problema di Mercato

Come vedremo, รจ interessante notare come alla base del problema dellโ€™antibiotico-resistenza ci siano le logiche tipiche dellโ€™economia di mercato.

La questione diventa piรน chiara quando si cercano le soluzioni al problema: logica vorrebbe infatti che, se i ‘batteri killer’ sono resistenti a tutti gli antibiotici conosciuti, se ne ricercassero di nuovi. Invece la maggior parte delle molecole in circolazione risale agli anni โ€™70, perchรฉ lโ€™antibiotico รจ un prodotto poco remunerativo: si usa (o si dovrebbe usare) per un periodo di tempo limitato e il prezzo รจ relativamente basso, mentre i costi di ricerca e sviluppo di un nuovo principio attivo sono talmente elevati che le societร  farmaceutiche investono ormai solo nella cura delle malattie croniche (i cui malati consumano il farmaco per tutta la vita), oppure per i chemioterapici e gli antiretrovirali (che hanno un prezzo elevatissimo).

Le logiche di mercato appaiono dunque essere non solo la causa principale del problema (in quanto responsabili del consumo scriteriato di antibioticiโ€ฆ), ma anche il principale ostacolo alla sua soluzione.

Vi sono vari progetti di ricerca che mirano a sostenere la messa a punto di antimicrobici, tra cui prove cliniche su antibiotici non brevettati, sono finanziati dalla comunitร  europea, ma continuano a mancare gli investimenti industriali per mettere a punto questi nuovi antibiotici.

Le societร  farmaceutiche cioรจ si tirano indietro anche quando si parla del solo sviluppo…

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Morire per una banale cistite o per una ferita che si infetta non รจ piรน unโ€™eventualitร  remota nei Paesi occidentali. La resistenza agli antimicrobici, cioรจ la capacitร  dei microrganismi di alcune specie di sopravvivere e moltiplicarsi in presenza di concentrazioni di antibiotici di regola sufficienti per inibire o uccidere microrganismi della stessa specie, รจ in costante aumento in tutta Europa.

Questo problema, di cui si parla poco o nulla, ha assunto negli ultimi anni grande rilevanza: lโ€™Ecdc (il Centro europeo per la prevenzione e il controllo delle malattie) ritiene che la resistenza agli antibiotici rappresenti โ€œla piรน grande minaccia nellโ€™ambito delle malattie infettiveโ€. Perchรฉ, se gli antibiotici non funzionano, molte malattie finora facilmente curabili si trasformano in patologie mortali.

Leggere: www.corriere.it

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Gli antibiotici li ingeriamo quotidianamente senza volerlo (nรฉ saperlo) anche attraverso la carne macellata, perchรฉ vengono somministrati agli animali per prevenirne (e non solo curare) le malattie,

Troppi antibiotici accelerano lโ€™evoluzione delle specie batteriche creando i โ€œsuperbatteriโ€ o โ€œbatteri killerโ€

(Dati Commissione europea, Piano dโ€™azione di lotta ai crescenti rischi di resistenza antimicrobica, 2011)

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E, come ha dichiarato a marzo 2012 Margaret Chan, direttore generale dellโ€™Organizzazione mondiale della sanitร  (che nel 2011 aveva dedicato la Giornata mondiale della salute proprio a questo problema), โ€œunโ€™era post-antibiotici significa di fatto la fine della medicina moderna cosรฌ come la conosciamoโ€.

I germi responsabili di infezioni anche assai gravi e pericolose per la vita, quali โ€˜Pseudomonasโ€™, โ€˜Klebsiellaโ€™, โ€˜Acinobacter baumaniiโ€™ ed altri Gram-negativi, enterococchi, stafilococchi e pneumococchi hanno ormai raggiunto in diversi ambienti un tale grado di resistenza multipla da diventare intrattabili anche con i piรน recenti antimicrobici, mentre problemi di primo piano sono posti dagli enterococcchi resistenti alla vancomicina (VRE), dagli stafilococchi meticillino-resistenti (MRSA), dai bacilli Gram-negativi che elaborano รŸ-lattamasi ad ampio spettro, da pneumococchi penicillino ed eritromicino-resistenti, per non citare le serie preoccupazioni connesse alla multiresistenza del โ€˜Mycobacterium tuberculosisโ€™, responsabile della TBC.

M. Sandal, La fine dellโ€™era antibiotica, in โ€œIl postโ€, 20 novembre 2011

Leggere: www.ilpost.it

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Perchรฉ una specie batterica รจ resistente agli antimicrobici?

Le possibilitร  sono due: o quel batterio รจ di per sรฉ resistente allโ€™azione di un dato antibiotico (in questo caso si parla di resistenza intrinseca), oppure puรฒ sviluppare un certo grado di insensibilitร  (la cosiddetta resistenza acquisita), attraverso un processo di selezione naturale che avviene in tempi straordinariamente brevi (i microrganismi crescono e si riproducono molto rapidamente, alcuni in appena 20 minuti).

Questo fenomeno a sua volta puรฒ essere innescato o da una mutazione casuale del materiale genetico (altamente probabile data la consistenza numerica della popolazione microbica), di modo che mentre i batteri โ€˜normaliโ€™ vengono eliminati dallโ€™azione di un certo antibiotico, quelli โ€˜mutantiโ€™ si moltiplicano e prosperano (e possono essere trasmessi ad altri animali o persone); oppure โ€“ caso quasi unico in natura โ€“ i batteri possono acquisire i geni di resistenza che gli sono necessari per sopravvivere direttamente da altri microbi di specie diversa (non necessariamente patogeni), attraverso i plasmidi coniugativi, sottili anelli di DNA che veicolano i geni da una cellula a unโ€™altra: le informazioni passano cosรฌ di specie in specie, mettendo a disposizione di ciascun individuo un assortimento genetico pressochรฉ illimitato.

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Inoltre, mentre i microbi che risultano resistenti a una sola famiglia di antibiotici possono essere trattati con principi attivi di diverso tipo, quando i batteri sviluppano quella che viene definita come โ€˜resistenza multiplaโ€™, cioรจ la resistenza a quattro o piรน antimicrobici appartenenti a classi diverse, il problema diventa davvero serio. Non perchรฉ la malattia provocata in questi casi sia piรน grave di quella provocata dai microrganismi sensibili, ma perchรฉ diventa piรน difficile da trattare, dato il numero ridotto di farmaci efficaci. Ciรฒ dร  luogo a un decorso piรน lungo, a costi ospedalieri piรน elevati e, nei casi limite, alla morte dei pazienti.

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Ogni anno in Europa una sottoserie di batteri resistenti ai medicinali provoca la morte di circa 25.000 persone. Oltre ai decessi evitabili (il cui costo non รจ quantificabile in termini monetari), il fenomeno comporta un surplus di spese per la sanitร  e di perdite di produttivitร  per almeno 1,5 miliardi di euro (1).

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Nelle strutture sanitarie la resistenza antimicrobica costituisce una minaccia particolarmente grave, che si manifesta sotto forma di infezioni contratte in seguito a un ricovero in ospedale o a un soggiorno in una struttura sanitaria, e nellโ€™Unione circa 4 milioni di pazienti soffre ogni anno di unโ€™infezione connessa alle cure medico-sanitarie.

In Italia e in Grecia dal 15 al 50% delle infezioni da โ€˜Klebsellia pneumoniaeโ€™ โ€“ una delle principali cause della polmonite โ€“ รจ resistente anche al carbapenem, lโ€™antibiotico โ€˜ultima spiaggiaโ€™, e risulta quindi praticamente incurabile.

Nel Regno Unito la UK Health Protection Agency sta monitorando lโ€™insorgere di infezioni da gonorrea antibiotico-resistente e afferma che โ€œil rischio di gonorree incurabili nel futuro รจ estremamente realeโ€.

Il direttore del Centro europeo per la prevenzione e controllo delle malattie (Ecdc), Marc Sprenger, intervistato sul fenomeno dei cosiddetti batteri killer, ha dichiarato: โ€œLa situazione รจ critica. Dobbiamo dichiarare guerra a questi batteriโ€.

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La rivista scientifica Nature Reviews Microbiology, in un articolo firmato da 28 ricercatori europei e americani, riporta dati preoccupanti: nel 2007 il numero di infezioni da batteri antibiotico-resistenti in Europa ha superato i 400.000 casi, totalizzando 2.5 milioni di giorni di ricovero collettivi.

Inoltre un gene batterico per le resistenze agli antibiotici, chiamato bla-NDM-1, si va diffondendo dallโ€™India al mondo occidentale e ha giร  aumentato la mortalitร  dei ricoveri ospedalieri.

Negli Usa i dati non sono migliori: lโ€™incidenza di ricoveri ospedalieri dovuti a infezioni antibiotico-resistenti รจ aumentata del 359% in dieci anni, da 37.005 casi nel 1997 a 169.985 nel 2006.

Louise Slaughter, una deputata democratica, ha rivelato lo scorso marzo in unโ€™intervista al Guardian che โ€œogni anno 100.000 americani muoiono in ospedale per unโ€™infezione batterica, e non รจ che la punta dellโ€™iceberg. Il 70% di queste infezioni รจ resistente ai trattamenti utilizzati abitualmenteโ€.

Fra queste, il MRSA (uno stafilococco resistente alla meticillina) รจ responsabile del decesso di 19.000 pazienti allโ€™anno e provoca sette milioni di visite dal medico o nei pronto soccorso, come riporta Maryn McKenna, giornalista specializzata in salute pubblica: โ€œOgni volta che una persona contrae lโ€™MRSA, i costi sanitari sono moltiplicati per quattro. La resistenza agli antibiotici รจ un peso enorme per la salute pubblica nella nostra societร โ€, il cui costo stimato si aggira negli Stati Uniti sui 20 miliardi di dollari lโ€™anno.

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Sebbene la resistenza agli antibiotici sia di per sรฉ un fenomeno biologico naturale (un recente studio su Nature ha dimostrato che giร  30.000 anni fa esistevano batteri resistenti), oggi lโ€™abuso di antibiotici elimina tutti i ceppi batterici tranne quelli resistenti, che quindi prendono il sopravvento.

Il tasso di sviluppo delle resistenze risulta inoltre โ€œamplificato da una serie di fattori, quali lโ€™utilizzazione inadeguata di antimicrobici terapeutici in medicina umana e veterinaria, lโ€™utilizzazione di antimicrobici a fini non terapeutici e lโ€™inquinamento ambientale da antimicrobici, che accelerano lโ€™apparizione e la propagazione di microorganismi resistenti e comportano gravi conseguenzeโ€ (2).

Ed รจ interessante notare come alla base del problema ci siano le logiche tipiche dellโ€™economia di mercato.

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Lโ€™utilizzazione inadeguata di antimicrobici in medicina veterinaria.

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Secondo lโ€™Organizzazione mondiale della sanitร , la metร  degli antibiotici prodotti nel mondo รจ destinata agli animali, e la percentuale sale allโ€™80% negli Stati Uniti, dove gli animali da allevamento, secondo un recente rapporto della Fda (Food and Drug Administration), consumano 13.000 tonnellate di antibiotici lโ€™anno (3). Dato lโ€™uso massiccio di antibiotici, alcuni batteri ordinari, allโ€™origine di banali diarree o di infezioni alle vie respiratorie in varie specie animali, hanno sviluppato una maggiore resistenza ai farmaci piรน frequentemente utilizzati in medicina veterinaria.

Ma qual รจ la ragione di un impiego cosรฌ elevato di antimicrobici?

Evitare le infezioni a rapida diffusione negli allevamenti intensivi con un gran numero di giovani animali ristretti in aree limitate, e accelerare la produzione contenendo tempi e costi (alcuni antibiotici funzionano anche come promotori della crescita). Piuttosto cioรจ che migliorare le condizioni igieniche di allevamento e la quantitร  di cibo a disposizione degli animali (stalle piรน grandi e piรน pulite e dosi extra di mangime equivalgono a maggiori costi), si preferisce impiegare quantitร  massicce di antimicrobici, con un aumento esponenziale della pressione di selezione di germi patogeni resistenti.

Per esempio, per la National Turkey Federation (la lobby Usa degli allevatori di tacchini), gli antibiotici permettono di diminuire di un terzo il costo di produzione. In particolare, essi diminuiscono il tempo di crescita e sono necessari perchรฉ gli animali possano riuscire a vivere ammucchiati a migliaia nei pollai: senza antibiotici, ci vorrebbero piรน infrastrutture agricole e 175.000 tonnellate di cibo in piรน (4).

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Se lโ€™impiego sconsiderato di antibiotici fosse un rischio per la salute dei soli animali di allevamento sarebbe giร  grave, ma il vero problema รจ che i batteri resistenti finiscono nella catena alimentare umana, e dal momento che รจ difficile prevenire la contaminazione delle carcasse durante la macellazione e le successive tappe che portano la bistecca o il petto di pollo sulla nostra tavola, i batteri resistenti passano dal tratto gastrointestinale degli animali al nostro organismo.

Per esempio gli enterococchi degli animali da allevamento possiedono geni di resistenza ad antibatterici usati in medicina umana, e lโ€™impatto di questo pool di geni sulla nostra salute ha causato di recente molti problemi. รˆ interessante rilevare infatti che la diffusione di resistenza ad antimicrobici negli allevamenti, per esempio salmonella e campylobacter, resistenti ai fluorochinoloni, รจ un fenomeno che va di pari passo con i medesimi fenomeni rilevati negli ospedali, e antibiotici simili sono utilizzati in ambedue gli ambienti.

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Un studio pubblicato dalla rivista medica Clinical Infectious Diseases nel 2011 rivela che la metร  della carne di bue, di pollo, di maiale e di tacchino venduta nei grandi magazzini degli Stati Uniti contiene germi resistenti agli antibiotici (in particolare lo stafilococco MRSA).

A.E. Waters et al., Multidrug-resistant staphylococcus aureus in US meat and poultry, in โ€œClinical infectious diseasesโ€, 15 aprile 2011 http://cid.oxfordjournals.org/โ€ฆ/โ€ฆ/2011/04/14/cid.cir181.full

V. anche: E. Capuano, Animali ingozzati con gli antibiotici, in โ€œEC planetโ€, 26 febbraio 2012.

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Nellโ€™agosto 2012 il gigante agroalimentare Cargill ha ritirato dal mercato 16.000 tonnellate di tacchino contaminate da un ceppo di salmonella resistente ai medicinali, responsabile di un caso di morte e un centinaio di ricoveri.

P.S. – Monsanto, la multinazionale degli Ogm vende la soia geneticamente modificata tramite compagnie di semi, come la Cargill. Questi mangimi geneticamente modificati vengono utilizzati per nutrire il polli della Sun Valley (il piรน grande allevatore di pollame inglese) anche questa societร  รจ di proprietร  della Cargill. Il piรน grande cliente della Sun Valley รจ McDonald’s, la catena di ristoranti fast food piรน grande e piรน famosa del mondo.

VEDI: “Contrabbandare gli OGM di nascosto” Inchiesta di Greenpeace

(febbraio 2000 da Tactical Media Crew: http://www.tmcrew.org/mcd/mcmonsanto.html )

www.tmcrew.org

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Per non parlare dellโ€™impiego negli allevamenti di ormoni, utilizzati abitualmente in numerosi Paesi, per accelerare la crescita dei vitelli. Alcuni omogeneizzati di carne presentano dei livelli di estrogeni talmente elevati che potrebbero essere messi in relazione con la crescita del seno in bambine di 2-3 anni.

www.universonline.it

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Lโ€™inquinamento ambientale da antimicrobici.

Alcuni ricercatori hanno mostrato peraltro che gli antibiotici non sono presenti solo nella carne, ma anche nei cereali o nei legumi coltivati nel terreno fertilizzato col letame del bestiame. Inoltre situazioni di resistenza pericolose si sono verificate per impiego di antibiotici ai fini di controllare la crescita batterica e fungina in orticoltura: per esempio la โ€˜Burkholderia cepaciaโ€™, usata per le sue proprietร  antifungine per il trattamento delle discariche, per lโ€™aumento dei raccolti e per impedire il deterioramento di frutta e vegetali, puรฒ esser responsabile, come patogeno, di gravi infezioni in pazienti con fibrosi cistica ed essere resistente a tutti gli antibiotici.

Per la protezione di verdure e alberi da frutto, in alcune aree, ai convenzionali pesticidi chimici (vietati in Italia dal 1971) si preferisce lโ€™uso di antimicrobici che agiscono su microrganismi simili a pericolosi patogeni umani, come la โ€˜Pseudomonasโ€™ e la โ€˜Burkholderiaโ€™.

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Ma la logica del profitto sta contaminando lโ€™ambiente anche in altri modi: per esempio con la diffusione esponenziale di detersivi antimicrobici per la pulizia della casa e della persona (lโ€™ultima frontiera del marketing delle multinazionali del settore), che promettono lโ€™eliminazione del 99,9% dei batteri per farci sentire piรน sicuri, dimenticandosi di informarci che lo 0,1 rimanente si svilupperร  indisturbato, e che fornirร  materiale genetico di resistenza a tutte le generazioni di microrganismi futuri.

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Lโ€™uso inappropriato di antibiotici in medicina umana.

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Lโ€™Ecdc (il Centro europeo per la prevenzione e il controllo delle malattie) riporta che piรน del 50% delle prescrizioni di antibiotici negli ospedali sono superflue o inapropriate, e che i Paesi europei dove si concentra questa pratica sono gli stessi dove รจ maggiore lโ€™incidenza di batteri resistenti: Grecia, Cipro, Italia, Ungheria e Bulgaria.

Gli antimicrobici andrebbero utilizzati infatti soltanto se necessario e secondo prassi ottimali, perchรฉ la resistenza antimicrobica รจ direttamente connessa al modo in cui i pazienti e gli operatori sanitari che redigono le prescrizioni utilizzano i farmaci.

Lโ€™utilizzazione inadeguata dei principi attivi (per esempio, per motivi sbagliati o per inesattezza), comporta lโ€™apparizione e la selezione di microbi resistenti ai medicinali. Le abitudini cattive di medici e pazienti sono talmente radicate da giustificare la creazione dellโ€™European Antibiotic Awareness Day (la giornata europea per lโ€™utilizzo consapevole degli antibiotici: qualcuno in Italia ne ha mai sentito parlare?), che si svolge il 18 novembre di ogni anno con lโ€™obiettivo di evidenziare alcune pericolosissime โ€˜malpracticeโ€™, condotte sia da parte dei medici (generici e ospedalieri), che da parte dei pazienti.

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Sul fronte medico lโ€™Ecdc cita per esempio la prescrizione abituale di antibiotici ad ampio spettro, cui dovrebbe essere preferita unโ€™analisi precisa del bacillo responsabile dellโ€™infezione e, attraverso lโ€™antibiogramma, lโ€™individuazione di un principio attivo specifico.

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Oppure lโ€™abitudine di prescrivere antibiotici anche in caso di forme virali, che โ€“ non si ricorderร  mai abbastanza โ€“ non sono sensibili agli antimicrobici, allโ€™unico scopo di evitare mai accertate sovrainfezioni batteriche.

O ancora lโ€™abitudine nelle strutture sanitarie allโ€™abuso delle profilassi antibiotiche per prevenire le sempre piรน frequenti infezioni ospedaliere, invece di focalizzarsi maggiormente sui protocolli di igiene e sullโ€™isolamento dei casi accertati.

Sul fronte dei pazienti, bisogna soprattutto evitare di interrompere le terapie antibiotiche senza averle completate o di usare gli antibiotici avanzati dalla cura di malattie precedenti (come pure richiederne di nuovi senza ricetta a un farmacista compiacente), per successivi disturbi senza aver prima consultato il medico; e limitare lโ€™uso di detersivi e detergenti disinfettanti ai casi di assoluta necessitร .

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Tuttavia, preso atto che il problema delle resistenze รจ noto fin dagli anni โ€™50 (per penicillina ed eritromicina), come mai gli antimicrobici si sono usati cosรฌ tanto e con tanta leggerezza in medicina umana? Quando piรน del 50% delle prescrizioni รจ inutile o inappropriato, in un territorio vasto come lโ€™Unione europea, non si puรฒ parlare di un fenomeno casuale.

O nelle universitร  si insegna ai medici ad abusarne (e pare che non sia cosรฌ), oppure la pressione arriva da altri portatori di interessi.

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Immaginiamo dunque che le aziende che si erano imbarcate in questo settore, scoprendolo poco remunerativo, abbiano cercato in tutti i modi di vendere il prodotto per guadagnare sulle economie di scala, facendo pressioni alle autoritร  sanitarie affinchรฉ chiudessero un occhio sugli usi inappropriati (ricordiamo che i Paesi dove il fenomeno รจ piรน vasto sono Grecia, Cipro, Italia, Ungheria e Bulgaria, nazioni in pool position anche per quanto riguarda la corruzione).

Questo spiegherebbe anche perchรฉ, pur conoscendo il fenomeno delle resistenze, non si siano riservate le molecole piรน potenti allโ€™uso ospedaliero, come risorsa di ultima istanza, e siano state invece immesse tutte sul circuito delle farmacie (ricordiamo che piรน un antimicrobico si usa piรน in fretta la sua efficacia si brucia).

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Le logiche di mercato appaiono dunque essere non solo la causa principale del problema (in quanto responsabili del consumo scriteriato di antibiotici), ma anche il principale ostacolo alla sua soluzione.

Una relazione pubblicata nel 2009, The bacterial challenge: โ€˜time to reactโ€™, mette in luce la lacuna esistente tra i problemi crescenti connessi ai batteri multiresistenti nella Ue e la necessitร  pressante di mettere a punto nuovi antimicrobici per rispondere ai fabbisogni medici. Lo studio raccomanda una strategia europea per colmare questa lacuna, strategia che peraltro รจ stata implementata negli ultimi anni: vari progetti di ricerca che mirano a sostenere la messa a punto di antimicrobici, tra cui prove cliniche su antibiotici non brevettati, sono finanziati dalla comunitร  europea a titolo del settimo programma quadro, ma continuano a mancare gli investimenti industriali per mettere a punto questi nuovi antibiotici.

Le societร  farmaceutiche, cioรจ, si tirano indietro anche quando si parla del solo sviluppo.

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La Commissione europea nota, con unโ€™amarezza quasi comica, che โ€œle restrizioni quanto allโ€™utilizzazione degli antibiotici (da lei stessa invocate, n.d.a.) non favoriscono gli investimentiโ€, e conclude che โ€œรจ urgente rafforzare la ricerca e lo sviluppo e instaurare un nuovo modello commerciale per gli antibioticiโ€, il quale โ€“ scommettiamo โ€“ comporterร  la possibilitร  di fissare prezzi elevati per i futuri principi attivi (5).

Anche il team di autori europei e statunitensi del giร  citato articolo di Nature Reviews Microbiology, caldeggia azioni governative, tramite incentivi e partnership tra ricerca pubblica e privata, per superare quella che chiamano โ€œmarket failureโ€, cioรจ un vero e proprio fallimento dellโ€™economia di mercato nel campo dei farmaci: per esempio in Gran Bretagna รจ stata lanciata lโ€™iniziativa Antibiotic Action per incentivare la collaborazione tra sanitร , accademia e industrie.

Gli autori notano che esistono numerose sorgenti naturali di molecole potenzialmente attive non ancora esplorate, per esempio i microrganismi marini.

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Rispolverare vecchie molecole antibiotiche โ€“ magari scartate inizialmente ma che possono essere nuovamente utili alla luce di tecnologie piรน moderne, cambiando dosaggi, somministrazione o indicazioni โ€“ รจ unโ€™altra delle strategie proposte per tamponare lโ€™emergenza.

E si deve pensare a terapie alternative (pur sempre scientificamente comprovate), che riducano la nostra dipendenza dai farmaci: piรน vaccini innanzitutto (su questo non sono d’accordo – N.d.C.) (i vaccini sono molto redditizi), ma anche terapie probiotiche mirate, ovvero coc ktail di batteri โ€˜buoniโ€™ che vivono nel nostro corpo senza recare danni, ma contenendo lo sviluppo dei germi patogeni.

Combattere i patogeni antibiotico-resistenti non รจ impossibile: le infezioni ospedaliere da MRSA in alcuni Paesi europei stanno lentamente diminuendo, grazie a programmi mirati di contenimento.

Ma in generale la situazione sta precipitando rapidamente, e cโ€™รจ un serio disinteresse generale.

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Il premio Nobel Joshua Lederberg, uno dei pionieri della genetica dei batteri (a lui si deve la scoperta che i batteri possono scambiarsi geni), ha dichiarato nel 1990 che โ€œil dominio dellโ€™uomo sulla Terra, a meno del suicidio della nostra specie, รจ oggi seriamente sfidato solo dai batteri patogeni, per i quali noi siamo la preda, e loro sono i predatori. Non cโ€™รจ alcuna garanzia che in questa gara evolutiva saremo noi a uscire vincitoriโ€.

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Con buona pace dellโ€™economia di mercato.

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Fonte: www.metodoruffini.it

Da: www.rivistapaginauno.it



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